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國家藥監(jiān)局：醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南
加入日期:2022/10/11 8:48:58 查看人數(shù): 2022 作者:admin
為做好醫(yī)療器械注冊人制度下注冊質(zhì)量管理體系核查工作，提高醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作質(zhì)量，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第739號）及《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（市場監(jiān)管總局令第47號）、《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（市場監(jiān)管總局令第48號）、《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（市場監(jiān)管總局令第53號）等要求，國家藥品監(jiān)督管理局組織修訂了《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》（見附件），現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起實施。國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南的通告》（2020年第19號）同時廢止。
特此通告。
附件：醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南
國家藥監(jiān)局
2022年9月29日
醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南
一、目的和依據(jù)
為加強醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查管理，保證核查工作質(zhì)量，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》等，制定本指南。
二、適用范圍
本指南適用于醫(yī)療器械監(jiān)管部門對第二類、第三類醫(yī)療器械開展的注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查。
三、基本要求
3.1（質(zhì)量管理體系） 注冊申請人（簡稱申請人）應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及附錄的要求，基于科學(xué)知識、經(jīng)驗以及風(fēng)險管理原則，建立與產(chǎn)品實現(xiàn)過程相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，包括委托生產(chǎn)（如有）、臨床評價（含臨床試驗）等環(huán)節(jié)，以確保其在醫(yī)療器械全生命周期管理過程中有效運行，保證設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)等過程數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯，并與注冊申報資料一致。
3.2（注冊核查要求） 應(yīng)當(dāng)結(jié)合注冊申報資料組織開展注冊質(zhì)量管理體系核查，重點關(guān)注與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的設(shè)計開發(fā)、采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等內(nèi)容。產(chǎn)品真實性核查應(yīng)當(dāng)全面、客觀。
3.3（自檢核查要求） 對提交自檢報告的，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》，結(jié)合提交的產(chǎn)品技術(shù)要求，對申請人的質(zhì)量管理體系和能力逐項進行核實。
3.4（委托活動檢查、延伸檢查要求） 對存在設(shè)計開發(fā)、產(chǎn)品生產(chǎn)等活動委托其他企業(yè)的申請人，核查范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋受托研發(fā)、受托生產(chǎn)活動。必要時，應(yīng)當(dāng)對為醫(yī)療器械研發(fā)、生產(chǎn)活動提供產(chǎn)品或者服務(wù)的其他單位開展延伸檢查。
四、重點核查內(nèi)容
4.1質(zhì)量管理體系原則
4.1.1（質(zhì)量管理體系） 申請人應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點，建立涵蓋設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制和放行審核等與產(chǎn)品實現(xiàn)過程相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，且應(yīng)當(dāng)包括委托生產(chǎn)（如有）、臨床評價（含臨床試驗）等。
4.1.2（風(fēng)險管理） 申請人應(yīng)當(dāng)建立風(fēng)險管理制度，根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對產(chǎn)品實現(xiàn)過程的質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。
4.1.3（自檢） 申請人開展自檢的，自檢工作應(yīng)當(dāng)納入產(chǎn)品質(zhì)量管理體系并符合要求。
4.2機構(gòu)與人員
4.2.1（組織機構(gòu)） 申請人應(yīng)當(dāng)建立與醫(yī)療器械研發(fā)、生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機構(gòu)，明確各部門職責(zé)，確保設(shè)計開發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)換合理并可追溯。
4.2.2（人員） 申請人應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)數(shù)量并具有相應(yīng)的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員，人員應(yīng)當(dāng)具有與申報注冊產(chǎn)品相適應(yīng)的專業(yè)知識和工作技能。
4.2.3（關(guān)鍵人員） 管理者代表、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、技術(shù)負(fù)責(zé)人、產(chǎn)品放行審核人等關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)熟悉申報注冊產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制、關(guān)鍵生產(chǎn)操作要求。
4.2.4（自檢人員） 申請人提交自檢報告的，質(zhì)量檢驗部門應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量的專職檢驗人員。檢驗人員的教育背景、技術(shù)能力應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品檢驗工作相匹配。檢驗人員、審核人員、批準(zhǔn)人員等應(yīng)當(dāng)經(jīng)申請人依規(guī)定授權(quán)。
4.3廠房、設(shè)施和設(shè)備
4.3.1（廠房設(shè)施） 申請人應(yīng)當(dāng)配備與申報注冊產(chǎn)品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房與設(shè)施。產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)應(yīng)當(dāng)在適宜的廠房與設(shè)施中進行。申請注冊的檢驗用產(chǎn)品（簡稱注冊檢驗產(chǎn)品）和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施，應(yīng)當(dāng)滿足產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。
4.3.2（生產(chǎn)設(shè)備） 申請人應(yīng)當(dāng)配備有與申報注冊產(chǎn)品生產(chǎn)相適應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝裝備。注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備和工藝裝備，應(yīng)當(dāng)滿足產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)規(guī)模要求。
4.3.3（檢驗設(shè)備） 申請人應(yīng)當(dāng)配備滿足產(chǎn)品檢驗方法要求的環(huán)境設(shè)施和儀器設(shè)備。開展特殊專業(yè)檢驗的實驗室，環(huán)境設(shè)施條件應(yīng)當(dāng)符合特定的專業(yè)要求。
4.3.4（注冊檢驗和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)） 應(yīng)當(dāng)保留用于注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)的廠房設(shè)施與設(shè)備以及相關(guān)使用記錄。如遇不可抗力無法保留的，應(yīng)當(dāng)留存可以證明產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)及驗證等產(chǎn)品實現(xiàn)過程活動真實、完整和可追溯的證據(jù)資料。
4.4文件管理
4.4.1（體系文件） 申請人應(yīng)當(dāng)建立與申報注冊產(chǎn)品相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系文件，包括質(zhì)量手冊、程序文件、技術(shù)文件和數(shù)據(jù)記錄等。技術(shù)文件應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品技術(shù)要求及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)書、檢驗和試驗操作規(guī)程等相關(guān)文件。數(shù)據(jù)記錄應(yīng)當(dāng)確保產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、物料采購、生產(chǎn)、質(zhì)量控制以及產(chǎn)品放行等活動可追溯。
4.4.2（研發(fā)原始記錄） 設(shè)計開發(fā)原始資料應(yīng)當(dāng)納入文件管理。除直接輸出的試驗數(shù)據(jù)外，還應(yīng)當(dāng)保留設(shè)計開發(fā)過程中的輔助記錄，如主要物料領(lǐng)用記錄、儀器設(shè)備使用記錄、稱量記錄、配制記錄等。開展臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)保留臨床試驗過程有關(guān)的試驗器械（試劑）出庫記錄、儲運記錄、回收處置記錄等。
4.4.3（驗證資料） 申請人應(yīng)當(dāng)保留產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)或技術(shù)轉(zhuǎn)讓后驗證的研究資料和記錄，并應(yīng)當(dāng)確保數(shù)據(jù)的真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
4.4.4（臨床試驗文件管理） 申請人應(yīng)當(dāng)建立臨床試驗基本文件管理制度，按《醫(yī)療器械/體外診斷試劑臨床試驗基本文件目錄》要求管理臨床試驗有關(guān)文件并確保其真實、完整和可追溯。
4.5設(shè)計開發(fā)
4.5.1（設(shè)計開發(fā)文檔） 醫(yī)療器械設(shè)計和開發(fā)文檔應(yīng)當(dāng)源于設(shè)計開發(fā)策劃、輸入、輸出、評審、驗證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)換、變更的相關(guān)文件，包含設(shè)計開發(fā)過程中建立的記錄，應(yīng)當(dāng)確保歷次設(shè)計開發(fā)最終輸出過程及其相關(guān)活動可追溯。
4.5.2（設(shè)計開發(fā)輸入） 設(shè)計和開發(fā)輸入一般應(yīng)當(dāng)包括法律法規(guī)、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)外指南文件、標(biāo)準(zhǔn)品或者參考物質(zhì)信息（體外診斷試劑產(chǎn)品適用）、用戶需求、產(chǎn)品適用范圍、前代或者同類產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)、產(chǎn)品風(fēng)險等。
4.5.3（設(shè)計開發(fā)輸出） 設(shè)計和開發(fā)輸出應(yīng)當(dāng)滿足輸入要求，以及符合用戶需求和產(chǎn)品設(shè)計需求，應(yīng)當(dāng)關(guān)注產(chǎn)品適用范圍、功能性、安全性、有效性、質(zhì)量可控性。
4.5.3.1（無源醫(yī)療器械） 無源醫(yī)療器械原材料組分應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，產(chǎn)品與人體接觸部分應(yīng)當(dāng)完成生物相容性評價?？芍貜?fù)使用的無菌產(chǎn)品在進行重復(fù)滅菌時，應(yīng)當(dāng)對成品性能進行評估并完成可耐受重復(fù)滅菌研究。
4.5.3.2（有源醫(yī)療器械） 有源醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求完成相關(guān)研究，如電擊危險防護、機械危險防護、輻射危險防護、超溫危險防護、電磁兼容性、生物相容性等。
4.5.3.3（動物源包括同種異體醫(yī)療器械） 動物源醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)完成動物種屬（若風(fēng)險與品系有關(guān)還需明確品系）、地理來源（對無法確定地理來源的種屬，提供來源動物生存期間的識別與追溯要求）、年齡（與風(fēng)險有關(guān)時適用，例如動物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類型、動物及取材組織健康狀況、病毒滅活方法適用性驗證等研究。
4.5.3.4（體外診斷試劑） 體外診斷試劑研究過程中涉及的主要原材料、中間體、重要輔料等應(yīng)當(dāng)明確來源并符合要求，研究過程中使用的設(shè)備、儀器和試劑應(yīng)當(dāng)滿足研究要求。
4.5.4（驗證確認(rèn)） 申請人應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險評估結(jié)果來確定需要進行驗證或者確認(rèn)的工作范圍和程度，并確保有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。
4.5.5（設(shè)計轉(zhuǎn)換） 申請人應(yīng)當(dāng)保留產(chǎn)品設(shè)計轉(zhuǎn)換活動的所有記錄，以表明設(shè)計和開發(fā)輸出成為最終產(chǎn)品規(guī)范前已得到充分驗證且適用于常規(guī)生產(chǎn)，并確保生產(chǎn)工藝在使用確定的原材料和設(shè)備條件下，持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期用途和產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品。如：無菌提供產(chǎn)品的滅菌工藝及相關(guān)設(shè)備設(shè)施驗證與確認(rèn)、有源醫(yī)療器械基本安全和基本性能的實現(xiàn)確認(rèn)評估、體外診斷試劑生產(chǎn)過程、工藝參數(shù)以及批量放大驗證等。
4.5.6（包裝、有效期、重復(fù)使用） 申請人應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品包裝、有效期或者重復(fù)使用次數(shù)等開展研究并留存相關(guān)記錄，如：產(chǎn)品的包裝設(shè)計及驗證、穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)、產(chǎn)品說明書和最小銷售單元標(biāo)簽的設(shè)計記錄等。
4.5.7（驗證記錄） 應(yīng)當(dāng)保存設(shè)計和開發(fā)驗證活動的詳細(xì)原始數(shù)據(jù)記錄資料，包括驗證方案、驗證報告、驗證記錄（如測試數(shù)據(jù)、樣品處理記錄等）、輔助記錄等。
4.5.8（臨床確認(rèn)管理） 設(shè)計和開發(fā)確認(rèn)過程中，對申報注冊產(chǎn)品需要用臨床試驗的方式進行確認(rèn)的，申請人應(yīng)當(dāng)按照臨床試驗方案及合同履行相應(yīng)職責(zé)，并保存相關(guān)文件和記錄。
4.5.9（臨床試驗產(chǎn)品要求） 開展臨床試驗的產(chǎn)品，在臨床試驗開始前，申請人應(yīng)當(dāng)確保產(chǎn)品設(shè)計已定型且完成產(chǎn)品檢驗，其安全性、功能性適于開展臨床試驗。應(yīng)當(dāng)保留相關(guān)評估和確認(rèn)過程的記錄。
4.5.10（臨床試驗產(chǎn)品管理） 申請人應(yīng)保存臨床試驗產(chǎn)品的分發(fā)、儲運、回收/退回等記錄。
4.5.11（設(shè)計開發(fā)變更）設(shè)計和開發(fā)更改包括產(chǎn)品變更、引用文件更新（如法規(guī)、強制性標(biāo)準(zhǔn)）、設(shè)計轉(zhuǎn)換的變更（如設(shè)備、原材料供應(yīng)商、工藝、環(huán)境等）、來自外部的變更要求（檢驗、動物實驗、臨床試驗、技術(shù)審評更改意見）、強制性醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)變化引發(fā)的變更等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估、驗證或者確認(rèn)，確保變更得到控制。
4.5.12（委托研發(fā)管理） 對存在委托研發(fā)情形的，申請人應(yīng)當(dāng)有相關(guān)活動的質(zhì)量管理措施。
4.5.12.1（受托方能力評估） 申請人應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品研發(fā)活動委托的范圍及程度。應(yīng)當(dāng)對受托研發(fā)機構(gòu)的研發(fā)能力與持續(xù)技術(shù)支持能力提出相應(yīng)要求并進行評估。
4.5.12.2（委托研發(fā)協(xié)議）申請人應(yīng)當(dāng)與受托研發(fā)機構(gòu)簽訂委托研發(fā)協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任、研發(fā)內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項。申請人應(yīng)當(dāng)對委托研發(fā)的過程和結(jié)果負(fù)責(zé)，應(yīng)當(dāng)有措施確保委托研發(fā)過程數(shù)據(jù)的可靠性。受托研發(fā)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵守協(xié)議要求，保證研發(fā)過程規(guī)范、數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
4.5.12.3（委托研發(fā)技術(shù)文檔） 申請人應(yīng)當(dāng)確保受托研發(fā)機構(gòu)按照協(xié)議要求移交設(shè)計開發(fā)輸出文檔并滿足設(shè)計開發(fā)輸入要求。
4.6采購
4.6.1（采購制度） 申請人應(yīng)當(dāng)建立采購控制程序，確保采購物品符合規(guī)定要求。
4.6.2（原材料來源） 注冊檢驗產(chǎn)品及臨床試驗產(chǎn)品所需的原材料，包括與產(chǎn)品直接接觸的包材、軟件等應(yīng)當(dāng)具有合法來源證明，如供貨協(xié)議、訂單、發(fā)票、入庫單、送貨單、批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等。
4.6.3（主要物料采購） 主要原材料購入時間或者供貨時間應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品生產(chǎn)時間相對應(yīng)，購入量應(yīng)當(dāng)滿足產(chǎn)品生產(chǎn)需求，且應(yīng)當(dāng)有檢驗報告或者合格證明。
4.6.4（采購記錄） 主要原材料的采購記錄應(yīng)當(dāng)符合產(chǎn)品設(shè)計需求和采購協(xié)議的規(guī)定，記錄應(yīng)真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
4.6.5（體外診斷試劑采購記錄） 體外診斷試劑原材料的采購應(yīng)當(dāng)有采購合同或者采購記錄。質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、企業(yè)參考品的采購應(yīng)滿足追溯要求，如涉及人體來源的樣本，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)原料的檢驗方法、檢驗過程、檢驗數(shù)據(jù)、檢驗記錄，以及表明生物安全性的證明材料等。
4.6.6（體外診斷試劑關(guān)鍵物料要求） 體外診斷試劑設(shè)計定型后，關(guān)鍵原材料本身如抗原（來源、氨基酸序列、構(gòu)象等）、抗體（來源、細(xì)胞株等）、引物探針序列等不應(yīng)發(fā)生變化。
4.7生產(chǎn)
4.7.1（研制生產(chǎn)要求） 申請人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，組織注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品的生產(chǎn)活動。
4.7.2（生產(chǎn)工藝文件） 申請人應(yīng)當(dāng)編制生產(chǎn)工藝規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)書等文件，并明確關(guān)鍵工序和特殊過程。對動物源醫(yī)療器械，滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝以及降低動物源性材料免疫原性的方法和/或工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)確認(rèn)。
4.7.3（生產(chǎn)及記錄要求） 應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝規(guī)程組織注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)，并如實填寫生產(chǎn)記錄。生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
4.7.4（體外診斷試劑生產(chǎn)要求） 體外診斷試劑的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)確保不同工作液的配制濃度、生產(chǎn)工藝過程、質(zhì)量控制過程等符合設(shè)計輸出的要求，尤其是生物活性材料的濃度、活性應(yīng)當(dāng)確保穩(wěn)定，并符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。原材料的物料平衡應(yīng)當(dāng)符合要求。
4.8質(zhì)量控制
4.8.1（基本要求） 申請人應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量控制程序，規(guī)定產(chǎn)品檢驗部門、人員、操作等要求，并規(guī)定檢驗儀器和設(shè)備的使用、校準(zhǔn)等要求，以及產(chǎn)品放行的程序等。
4.8.2（自檢） 申請人開展自檢的，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)檢驗工作和申報產(chǎn)品自檢的要求，將與自檢工作相關(guān)的質(zhì)量管理要求納入企業(yè)質(zhì)量管理體系文件（包括質(zhì)量手冊、程序、作業(yè)指導(dǎo)書等），并確保其有效實施和受控。
4.8.3（檢驗設(shè)備） 申請人應(yīng)當(dāng)建立和保存檢驗設(shè)備及環(huán)境設(shè)施的檔案、操作規(guī)程、計量/校準(zhǔn)證明、使用和維修記錄。
4.8.4（檢驗規(guī)程） 應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)和風(fēng)險管理原則，制定原材料進貨檢驗規(guī)程、半成品與成品檢驗規(guī)程等并明確制定依據(jù)。
4.8.5（檢驗記錄） 應(yīng)當(dāng)保存注冊檢驗、臨床試驗等相關(guān)產(chǎn)品的檢驗報告和記錄，包括：進貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗等原始記錄、檢驗報告或者證書以及檢驗方法確認(rèn)或者驗證記錄等。存在部分項目委托檢驗的，應(yīng)當(dāng)有相關(guān)項目檢驗報告及委托檢驗協(xié)議等。
4.8.6（放行程序） 應(yīng)當(dāng)建立并實施產(chǎn)品放行程序，明確產(chǎn)品放行條件及審核、批準(zhǔn)要求。
4.8.7（體外診斷試劑溯源） 體外診斷試劑溯源過程應(yīng)當(dāng)合理，每批產(chǎn)品賦值過程與賦值方法應(yīng)當(dāng)具有一致性。
4.8.8（留樣） 申請人應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點，留存一定數(shù)量的注冊檢驗產(chǎn)品、臨床試驗產(chǎn)品。生產(chǎn)產(chǎn)品或者留樣產(chǎn)品數(shù)量和規(guī)格型號應(yīng)當(dāng)能滿足產(chǎn)品檢驗和臨床評價（含臨床試驗）的需要。留樣產(chǎn)品去向應(yīng)當(dāng)可追溯。
4.9委托生產(chǎn)
4.9.1（總體要求） 在生產(chǎn)產(chǎn)品過程中存在委托情形的，申請人應(yīng)當(dāng)明確負(fù)責(zé)指導(dǎo)、監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的部門和人員。原則上應(yīng)當(dāng)指定管理者代表負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理。
4.9.2（人員） 申請人應(yīng)當(dāng)配備專職的質(zhì)量管理人員，人員應(yīng)當(dāng)熟悉產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制、關(guān)鍵生產(chǎn)操作要求，能夠?qū)ι暾埲撕褪芡猩a(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進行評估、審核和監(jiān)督。受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)放行審核人等關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)熟悉受托生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制、關(guān)鍵生產(chǎn)操作要求。
4.9.3（委托協(xié)議） 申請人應(yīng)當(dāng)與受托方簽訂委托協(xié)議，明確雙方權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任，協(xié)議至少應(yīng)當(dāng)包括受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)條件、技術(shù)文件的轉(zhuǎn)移、物料采購控制、生產(chǎn)工藝和過程控制、成品檢驗、產(chǎn)品放行控制、文件與記錄控制、變更控制、質(zhì)量管理體系審核等，確保受托生產(chǎn)企業(yè)按照法律法規(guī)、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、強制性標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品技術(shù)要求組織生產(chǎn)。
4.9.4（現(xiàn)場審核） 委托生產(chǎn)前，申請人應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系開展現(xiàn)場評估審核，審核內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括機構(gòu)和人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制能力等，確保受托生產(chǎn)企業(yè)具備與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系。
4.9.5（設(shè)計轉(zhuǎn)換） 申請人應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)企業(yè)共同策劃并完成設(shè)計轉(zhuǎn)換活動，確保產(chǎn)品技術(shù)要求、生產(chǎn)工藝、原材料要求及說明書和標(biāo)簽等產(chǎn)品技術(shù)文件能有效轉(zhuǎn)移到受托生產(chǎn)企業(yè)。
4.9.6（技術(shù)文件轉(zhuǎn)化和工藝驗證） 受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合本企業(yè)的生產(chǎn)條件和質(zhì)量管理體系，將申請人的產(chǎn)品技術(shù)文件轉(zhuǎn)化為本企業(yè)的技術(shù)文件，確保產(chǎn)品技術(shù)要求的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)、操作方法與申請人移交的保持一致。應(yīng)當(dāng)進行試生產(chǎn)及工藝驗證工作，試生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)包括全部轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)過程及質(zhì)量控制過程。
4.9.7（技術(shù)轉(zhuǎn)化風(fēng)險控制） 申請人應(yīng)當(dāng)結(jié)合原生產(chǎn)工藝文件，對受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的生產(chǎn)工藝文件進行比對評估，確保因生產(chǎn)條件等質(zhì)量管理體系變化帶來的風(fēng)險已得到充分識別和控制。申請人應(yīng)當(dāng)參與受托生產(chǎn)企業(yè)開展的與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的驗證與確認(rèn)工作，并對相關(guān)的過程文件及報告進行審核。
4.9.8（注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)） 申請人在受托生產(chǎn)企業(yè)開展注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)確保受托生產(chǎn)企業(yè)有與產(chǎn)品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和設(shè)備。申請人應(yīng)當(dāng)確保完成工藝驗證或者確認(rèn)等相關(guān)工作。
4.9.9（物料采購） 申請人應(yīng)當(dāng)明確委托生產(chǎn)產(chǎn)品物料的采購方式、采購?fù)緩健①|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗要求，并按照醫(yī)療器械委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議要求實施采購。必要時，申請人與受托生產(chǎn)企業(yè)一起對物料供應(yīng)商進行篩選、審核、簽訂質(zhì)量協(xié)議、定期復(fù)評。
4.9.10（生產(chǎn)過程管理） 申請人應(yīng)當(dāng)會同受托生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品工藝流程、工藝參數(shù)、外協(xié)加工過程（如：輻照滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、陽極氧化、噴涂工藝等）、物料流轉(zhuǎn)、批號和標(biāo)識管理、生產(chǎn)記錄追溯性等生產(chǎn)過程明確監(jiān)控方式和標(biāo)準(zhǔn)，指定授權(quán)監(jiān)控的人員，并保留監(jiān)控記錄。
4.9.11（文件管理） 申請人和受托生產(chǎn)企業(yè)共同持有的文件至少應(yīng)當(dāng)包括：委托協(xié)議，受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的產(chǎn)品技術(shù)要求、原材料要求、生產(chǎn)工藝和檢驗規(guī)程、產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽以及產(chǎn)品放行程序等。
4.9.12（產(chǎn)品放行） 申請人應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品放行審核和批準(zhǔn)程序，并確保雙方按照各自的職責(zé)放行注冊檢驗產(chǎn)品、臨床試驗產(chǎn)品和上市產(chǎn)品。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定生產(chǎn)放行審核程序，應(yīng)當(dāng)保證受托生產(chǎn)產(chǎn)品符合申請人的驗收標(biāo)準(zhǔn)并保留放行記錄。與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的所有記錄應(yīng)當(dāng)真實、準(zhǔn)確、完整并可追溯。
4.9.13（定期審核） 申請人應(yīng)當(dāng)定期對受托生產(chǎn)企業(yè)的受托生產(chǎn)管理情況和相關(guān)記錄進行審核，并保留審核記錄。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)保留受托生產(chǎn)相關(guān)的全部生產(chǎn)記錄，并可隨時提供給申請人備查。如果受托生產(chǎn)企業(yè)有相同產(chǎn)品在生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)產(chǎn)品有顯著區(qū)別的編號、批號及過程標(biāo)識管理方式，避免混淆。
4.9.14（溝通機制）申請人應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)企業(yè)建立有效的溝通機制，任何設(shè)計變更、采購變更等均應(yīng)當(dāng)及時通知受托生產(chǎn)企業(yè)并監(jiān)督執(zhí)行。對受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系發(fā)生的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，申請人應(yīng)當(dāng)有措施確保受托生產(chǎn)企業(yè)能及時告知申請人并開展聯(lián)合評估。
4.9.15（申請人責(zé)任） 申請人應(yīng)當(dāng)對設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)、儲運和不良事件監(jiān)測情況進行全流程追溯、監(jiān)控，保持質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進，并落實對受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督。
4.10產(chǎn)品真實性
4.10.1（注冊檢驗產(chǎn)品） 注冊檢驗產(chǎn)品，包括檢驗產(chǎn)品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號、檢驗時間、檢驗數(shù)量、檢驗依據(jù)、檢驗結(jié)論、關(guān)鍵原料和/或部件等信息、校準(zhǔn)物質(zhì)和/或質(zhì)控物質(zhì)、檢驗產(chǎn)品照片（含獨立軟件發(fā)布版本信息的照片）、標(biāo)簽等信息，應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)記錄相符并可追溯。
4.10.2（臨床試驗產(chǎn)品） 臨床試驗產(chǎn)品，包括臨床試驗產(chǎn)品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號，應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)記錄相符并可追溯。
4.10.3（研制生產(chǎn)追溯要求） 生產(chǎn)的產(chǎn)品批次及生產(chǎn)批號或者產(chǎn)品編號、規(guī)格型號/包裝規(guī)格、每批數(shù)量、注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品批號及數(shù)量、留樣產(chǎn)品批號及數(shù)量、現(xiàn)存產(chǎn)品生產(chǎn)批號或者產(chǎn)品編號及數(shù)量、主要原材料批號及數(shù)量等應(yīng)當(dāng)可追溯。
4.10.4（采購記錄） 應(yīng)當(dāng)保留用于產(chǎn)品生產(chǎn)的原材料采購記錄，至少包括：原材料品名、型號規(guī)格、批號、材質(zhì)（牌號）、供應(yīng)商（生產(chǎn)商）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及進貨驗收、采購憑證、出入庫記錄及臺賬等。采購記錄的相關(guān)信息應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)記錄、注冊檢驗報告相應(yīng)內(nèi)容相一致。
4.10.5（生產(chǎn)和檢驗記錄） 生產(chǎn)記錄、過程檢驗原始記錄、成品檢驗原始記錄等應(yīng)當(dāng)符合設(shè)計輸出文件要求。
4.10.6（留樣） 如需留樣，應(yīng)當(dāng)留存留樣產(chǎn)品，并保留產(chǎn)品臺賬、留樣觀察記錄。
五、現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則
5.1本指南共有核查項目73項，其中標(biāo)注“*”關(guān)鍵項目32項，一般項目41項（見附表）?，F(xiàn)場檢查組應(yīng)當(dāng)對照所有核查項目，逐一作出該項目“符合”、“不符合”或者“不適用”的判定結(jié)果。對判定為“不符合”的核查項目，檢查員應(yīng)當(dāng)詳實記錄存在的具體問題。
5.2現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則
現(xiàn)場核查結(jié)論分為“通過核查”、“未通過核查”、“整改后通過核查”、“整改后未通過核查”4種情形。
5.2.1現(xiàn)場核查未發(fā)現(xiàn)申請人存在不符合項目的，建議結(jié)論為“通過核查”。
5.2.2現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，建議結(jié)論為“未通過核查”。（1）現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)申請人存在真實性問題；（2）現(xiàn)場核查未發(fā)現(xiàn)真實性問題，但發(fā)現(xiàn)申請人存在關(guān)鍵項目3項（含）以上或者一般項目10項（含）以上不符合要求的。
5.2.3現(xiàn)場核查未發(fā)現(xiàn)真實性問題，發(fā)現(xiàn)申請人存在關(guān)鍵項目3項（不含）以下且一般項目10項（不含）以下不符合要求的，建議結(jié)論為“整改后復(fù)查”。核查結(jié)論為“整改后復(fù)查”的申請人應(yīng)當(dāng)在注冊核查結(jié)束后6個月內(nèi)完成整改并向原核查部門一次性提交整改報告，必要時核查部門可開展現(xiàn)場復(fù)查。全部項目整改符合要求的，建議結(jié)論為“整改后通過核查”。
5.2.4對于規(guī)定時限內(nèi)未能提交整改報告或者復(fù)查仍存在不符合項目的，建議結(jié)論為“整改后未通過核查”。
附表
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章節(jié)名稱
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章節(jié)
序號
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內(nèi)容
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判定結(jié)果
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符合
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不
符合
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不
適用
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質(zhì)量管理體系原則
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*4.1.1
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（質(zhì)量管理體系）申請人應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點，建立涵蓋設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制和放行審核等與產(chǎn)品實現(xiàn)過程相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，且應(yīng)當(dāng)包括委托生產(chǎn)（如有）、臨床評價（含臨床試驗）等。
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4.1.2
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（風(fēng)險管理）申請人應(yīng)當(dāng)建立風(fēng)險管理制度，根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對產(chǎn)品實現(xiàn)過程的質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。
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*4.1.3
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（自檢）申請人開展自檢的，自檢工作應(yīng)當(dāng)納入產(chǎn)品質(zhì)量管理體系并符合要求。
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機構(gòu)與人員
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4.2.1
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（組織機構(gòu)）申請人應(yīng)當(dāng)建立與醫(yī)療器械研發(fā)、生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機構(gòu)，明確各部門職責(zé)，確保設(shè)計開發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)換合理并可追溯。
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4.2.2
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（人員）申請人應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)數(shù)量并具有相應(yīng)的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員，人員應(yīng)當(dāng)具有與申報注冊產(chǎn)品相適應(yīng)的專業(yè)知識和工作技能。
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機構(gòu)與人員
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*4.2.3
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（關(guān)鍵人員）管理者代表、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、技術(shù)負(fù)責(zé)人、產(chǎn)品放行審核人等關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)熟悉申報注冊產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制、關(guān)鍵生產(chǎn)操作要求。
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*4.2.4
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（自檢人員）申請人提交自檢報告的，質(zhì)量檢驗部門應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量的專職檢驗人員。檢驗人員的教育背景、技術(shù)能力應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品檢驗工作相匹配。檢驗人員、審核人員、批準(zhǔn)人員等應(yīng)當(dāng)經(jīng)申請人依規(guī)定授權(quán)。
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廠房、設(shè)施和設(shè)備
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*4.3.1
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（廠房設(shè)施）申請人應(yīng)當(dāng)配備與申報注冊產(chǎn)品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房與設(shè)施。產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)應(yīng)當(dāng)在適宜的廠房與設(shè)施中進行。申請注冊的檢驗用產(chǎn)品（簡稱注冊檢驗產(chǎn)品）和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施，應(yīng)當(dāng)滿足產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。
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*4.3.2
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（生產(chǎn)設(shè)備）申請人應(yīng)當(dāng)配備有與申報注冊產(chǎn)品生產(chǎn)相適應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝裝備。注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備和工藝裝備，應(yīng)當(dāng)滿足產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)規(guī)模要求。
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*4.3.3
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（檢驗設(shè)備）申請人應(yīng)當(dāng)配備滿足產(chǎn)品檢驗方法要求的環(huán)境設(shè)施和儀器設(shè)備。開展特殊專業(yè)檢驗的實驗室，環(huán)境設(shè)施條件應(yīng)當(dāng)符合特定的專業(yè)要求。
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*4.3.4
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（注冊檢驗和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)）應(yīng)當(dāng)保留用于注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)的廠房設(shè)施與設(shè)備以及相關(guān)使用記錄。如遇不可抗力無法保留的，應(yīng)當(dāng)留存可以證明產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)及驗證等產(chǎn)品實現(xiàn)過程活動真實、完整和可追溯的證據(jù)資料。
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文件管理
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*4.4.1
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（體系文件）申請人應(yīng)當(dāng)建立與申報注冊產(chǎn)品相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系文件，包括質(zhì)量手冊、程序文件、技術(shù)文件和數(shù)據(jù)記錄等。技術(shù)文件應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品技術(shù)要求及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)書、檢驗和試驗操作規(guī)程等相關(guān)文件。數(shù)據(jù)記錄應(yīng)當(dāng)確保產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、物料采購、生產(chǎn)、質(zhì)量控制以及產(chǎn)品放行等活動可追溯。
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4.4.2
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（研發(fā)原始記錄）設(shè)計開發(fā)原始資料應(yīng)當(dāng)納入文件管理。除直接輸出的試驗數(shù)據(jù)外，還應(yīng)當(dāng)保留設(shè)計開發(fā)過程中的輔助記錄，如主要物料領(lǐng)用記錄、儀器設(shè)備使用記錄、稱量記錄、配制記錄等。開展臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)保留臨床試驗過程有關(guān)的試驗器械（試劑）出庫記錄、儲運記錄、回收處置記錄等。
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文件管理
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4.4.3
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（驗證資料）申請人應(yīng)當(dāng)保留產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)或技術(shù)轉(zhuǎn)讓后驗證的研究資料和記錄，并應(yīng)當(dāng)確保數(shù)據(jù)的真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
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4.4.4
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（臨床試驗文件管理）申請人應(yīng)當(dāng)建立臨床試驗基本文件管理制度，按《醫(yī)療器械/體外診斷試劑臨床試驗基本文件目錄》要求管理臨床試驗有關(guān)文件并確保其真實、完整和可追溯。
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設(shè)計開發(fā)
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*4.5.1
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（設(shè)計開發(fā)文檔）醫(yī)療器械設(shè)計和開發(fā)文檔應(yīng)當(dāng)源于設(shè)計開發(fā)策劃、輸入、輸出、評審、驗證、確認(rèn)、轉(zhuǎn)換、變更的相關(guān)文件，包含設(shè)計開發(fā)過程中建立的記錄，應(yīng)當(dāng)確保歷次設(shè)計開發(fā)最終輸出過程及其相關(guān)活動可追溯。
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4.5.2
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（設(shè)計開發(fā)輸入）設(shè)計和開發(fā)輸入一般應(yīng)當(dāng)包括法律法規(guī)、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)外指南文件、標(biāo)準(zhǔn)品或者參考物質(zhì)信息（體外診斷試劑產(chǎn)品適用）、用戶需求、產(chǎn)品適用范圍、前代或者同類產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)、產(chǎn)品風(fēng)險等。
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*4.5.3
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（設(shè)計開發(fā)輸出）設(shè)計和開發(fā)輸出應(yīng)當(dāng)滿足輸入要求，以及符合用戶需求和產(chǎn)品設(shè)計需求，應(yīng)當(dāng)關(guān)注產(chǎn)品適用范圍、功能性、安全性、有效性、質(zhì)量可控性。
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4.5.3.1
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（無源醫(yī)療器械）無源醫(yī)療器械原材料組分應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，產(chǎn)品與人體接觸部分應(yīng)當(dāng)完成生物相容性評價?？芍貜?fù)使用的無菌產(chǎn)品在進行重復(fù)滅菌時，應(yīng)當(dāng)對成品性能進行評估并完成可耐受重復(fù)滅菌研究。
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4.5.3.2
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（有源醫(yī)療器械）有源醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求完成相關(guān)研究，如電擊危險防護、機械危險防護、輻射危險防護、超溫危險防護、電磁兼容性、生物相容性等。
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設(shè)計開發(fā)
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4.5.3.3
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（動物源包括同種異體醫(yī)療器械）動物源醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)完成動物種屬（若風(fēng)險與品系有關(guān)還需明確品系）、地理來源（對無法確定地理來源的種屬，提供來源動物生存期間的識別與追溯要求）、年齡（與風(fēng)險有關(guān)時適用，例如動物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類型、動物及取材組織健康狀況、病毒滅活方法適用性驗證等研究。
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4.5.3.4
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（體外診斷試劑）體外診斷試劑研究過程中涉及的主要原材料、中間體、重要輔料等應(yīng)當(dāng)明確來源并符合要求，研究過程中使用的設(shè)備、儀器和試劑應(yīng)當(dāng)滿足研究要求。
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4.5.4
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（驗證確認(rèn)）申請人應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險評估結(jié)果來確定需要進行驗證或者確認(rèn)的工作范圍和程度，并確保有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。
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4.5.5
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（設(shè)計轉(zhuǎn)換）申請人應(yīng)當(dāng)保留產(chǎn)品設(shè)計轉(zhuǎn)換活動的所有記錄，以表明設(shè)計和開發(fā)輸出成為最終產(chǎn)品規(guī)范前已得到充分驗證且適用于常規(guī)生產(chǎn)，并確保生產(chǎn)工藝在使用確定的原材料和設(shè)備條件下，持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期用途和產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品。如：無菌提供產(chǎn)品的滅菌工藝及相關(guān)設(shè)備設(shè)施驗證與確認(rèn)、有源醫(yī)療器械基本安全和基本性能的實現(xiàn)確認(rèn)評估、體外診斷試劑生產(chǎn)過程、工藝參數(shù)以及批量放大驗證等。
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4.5.6
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（包裝、有效期、重復(fù)使用）申請人應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品包裝、有效期或者重復(fù)使用次數(shù)等開展研究并留存相關(guān)記錄，如：產(chǎn)品的包裝設(shè)計及驗證、穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)、產(chǎn)品說明書和最小銷售單元標(biāo)簽的設(shè)計記錄等。
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4.5.7
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（驗證記錄）應(yīng)當(dāng)保存設(shè)計和開發(fā)驗證活動的詳細(xì)原始數(shù)據(jù)記錄資料，包括驗證方案、驗證報告、驗證記錄（如測試數(shù)據(jù)、樣品處理記錄等）、輔助記錄等。
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設(shè)計開發(fā)
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4.5.8
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（臨床確認(rèn)管理）設(shè)計和開發(fā)確認(rèn)過程中，對申報注冊產(chǎn)品需要用臨床試驗的方式進行確認(rèn)的，申請人應(yīng)當(dāng)按照臨床試驗方案及合同履行相應(yīng)職責(zé)，并保存相關(guān)文件和記錄。
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4.5.9
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（臨床試驗產(chǎn)品要求）開展臨床試驗的產(chǎn)品，在臨床試驗開始前，申請人應(yīng)當(dāng)確保產(chǎn)品設(shè)計已定型且完成產(chǎn)品檢驗，其安全性、功能性適于開展臨床試驗。應(yīng)當(dāng)保留相關(guān)評估和確認(rèn)過程的記錄。
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4.5.10
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（臨床試驗產(chǎn)品管理）申請人應(yīng)保存臨床試驗產(chǎn)品的分發(fā)、儲運、回收/退回等記錄。
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4.5.11
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（設(shè)計開發(fā)變更）設(shè)計和開發(fā)更改包括產(chǎn)品變更、引用文件更新（如法規(guī)、強制性標(biāo)準(zhǔn)）、設(shè)計轉(zhuǎn)換的變更（如設(shè)備、原材料供應(yīng)商、工藝、環(huán)境等）、來自外部的變更要求（檢驗、動物實驗、臨床試驗、技術(shù)審評更改意見）、強制性醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)變化引發(fā)的變更等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估、驗證或者確認(rèn)，確保變更得到控制。
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4.5.12
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（委托研發(fā)管理）對存在委托研發(fā)情形的，申請人應(yīng)當(dāng)有相關(guān)活動的質(zhì)量管理措施。
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4.5.12.1
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（受托方能力評估）申請人應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品研發(fā)活動委托的范圍及程度。應(yīng)當(dāng)對受托研發(fā)機構(gòu)的研發(fā)能力與持續(xù)技術(shù)支持能力提出相應(yīng)要求并進行評估。
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設(shè)計開發(fā)
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4.5.12.2
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（委托研發(fā)協(xié)議）申請人應(yīng)當(dāng)與受托研發(fā)機構(gòu)簽訂委托研發(fā)協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任、研發(fā)內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項。申請人應(yīng)當(dāng)對委托研發(fā)的過程和結(jié)果負(fù)責(zé)，應(yīng)當(dāng)有措施確保委托研發(fā)過程數(shù)據(jù)的可靠性。受托研發(fā)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵守協(xié)議要求，保證研發(fā)過程規(guī)范、數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
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4.5.12.3
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（委托研發(fā)技術(shù)文檔）申請人應(yīng)當(dāng)確保受托研發(fā)機構(gòu)按照協(xié)議要求移交設(shè)計開發(fā)輸出文檔并滿足設(shè)計開發(fā)輸入要求。
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采購
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*4.6.1
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（采購制度）申請人應(yīng)當(dāng)建立采購控制程序，確保采購物品符合規(guī)定要求。
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4.6.2
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（原材料來源）注冊檢驗產(chǎn)品及臨床試驗產(chǎn)品所需的原材料，包括與產(chǎn)品直接接觸的包材、軟件等應(yīng)當(dāng)具有合法來源證明，如供貨協(xié)議、訂單、發(fā)票、入庫單、送貨單、批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等。
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*4.6.3
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（主要物料采購）主要原材料購入時間或者供貨時間應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品生產(chǎn)時間相對應(yīng)，購入量應(yīng)當(dāng)滿足產(chǎn)品生產(chǎn)需求，且應(yīng)當(dāng)有檢驗報告或者合格證明。
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*4.6.4
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（采購記錄）主要原材料的采購記錄應(yīng)當(dāng)符合產(chǎn)品設(shè)計需求和采購協(xié)議的規(guī)定，記錄應(yīng)真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
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采購
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4.6.5
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（體外診斷試劑采購記錄）體外診斷試劑原材料的采購應(yīng)當(dāng)有采購合同或者采購記錄。質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、企業(yè)參考品的采購應(yīng)滿足追溯要求，如涉及人體來源的樣本，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)原料的檢驗方法、檢驗過程、檢驗數(shù)據(jù)、檢驗記錄，以及表明生物安全性的證明材料等。
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*4.6.6
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（體外診斷試劑關(guān)鍵物料要求）體外診斷試劑設(shè)計定型后，關(guān)鍵原材料本身如抗原（來源、氨基酸序列、構(gòu)象等）、抗體（來源、細(xì)胞株等）、引物探針序列等不應(yīng)發(fā)生變化。
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生產(chǎn)
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*4.7.1
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（研制生產(chǎn)要求）申請人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，組織注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品的生產(chǎn)活動。
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*4.7.2
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（生產(chǎn)工藝文件）申請人應(yīng)當(dāng)編制生產(chǎn)工藝規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)書等文件，并明確關(guān)鍵工序和特殊過程。對動物源醫(yī)療器械，滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝以及降低動物源性材料免疫原性的方法和/或工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)確認(rèn)。
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*4.7.3
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（生產(chǎn)及記錄要求）應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝規(guī)程組織注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)，并如實填寫生產(chǎn)記錄。生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。
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4.7.4
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（體外診斷試劑生產(chǎn)要求）體外診斷試劑的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)確保不同工作液的配制濃度、生產(chǎn)工藝過程、質(zhì)量控制過程等符合設(shè)計輸出的要求，尤其是生物活性材料的濃度、活性應(yīng)當(dāng)確保穩(wěn)定，并符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。原材料的物料平衡應(yīng)當(dāng)符合要求。
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質(zhì)量控制
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4.8.1
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（基本要求）申請人應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量控制程序，規(guī)定產(chǎn)品檢驗部門、人員、操作等要求，并規(guī)定檢驗儀器和設(shè)備的使用、校準(zhǔn)等要求，以及產(chǎn)品放行的程序等。
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*4.8.2
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（自檢）申請人開展自檢的，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)檢驗工作和申報產(chǎn)品自檢的要求，將與自檢工作相關(guān)的質(zhì)量管理要求納入企業(yè)質(zhì)量管理體系文件（包括質(zhì)量手冊、程序、作業(yè)指導(dǎo)書等），并確保其有效實施和受控。
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4.8.3
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（檢驗設(shè)備）申請人應(yīng)當(dāng)建立和保存檢驗設(shè)備及環(huán)境設(shè)施的檔案、操作規(guī)程、計量/校準(zhǔn)證明、使用和維修記錄。
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4.8.4
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（檢驗規(guī)程）應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)和風(fēng)險管理原則，制定原材料進貨檢驗規(guī)程、半成品與成品檢驗規(guī)程等并明確制定依據(jù)。
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*4.8.5
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（檢驗記錄）應(yīng)當(dāng)保存注冊檢驗、臨床試驗等相關(guān)產(chǎn)品的檢驗報告和記錄，包括：進貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗等原始記錄、檢驗報告或者證書以及檢驗方法確認(rèn)或者驗證記錄等。存在部分項目委托檢驗的，應(yīng)當(dāng)有相關(guān)項目檢驗報告及委托檢驗協(xié)議等。
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*4.8.6
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（放行程序）應(yīng)當(dāng)建立并實施產(chǎn)品放行程序，明確產(chǎn)品放行條件及審核、批準(zhǔn)要求。
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質(zhì)量控制
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4.8.7
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（體外診斷試劑溯源）體外診斷試劑溯源過程應(yīng)當(dāng)合理，每批產(chǎn)品賦值過程與賦值方法應(yīng)當(dāng)具有一致性。
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4.8.8
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（留樣）申請人應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點，留存一定數(shù)量的注冊檢驗產(chǎn)品、臨床試驗產(chǎn)品。生產(chǎn)產(chǎn)品或者留樣產(chǎn)品數(shù)量和規(guī)格型號應(yīng)當(dāng)能滿足產(chǎn)品檢驗和臨床評價（含臨床試驗）的需要。留樣產(chǎn)品去向應(yīng)當(dāng)可追溯。
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委托生產(chǎn)
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4.9.1
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（總體要求）在生產(chǎn)產(chǎn)品過程中存在委托情形的，申請人應(yīng)當(dāng)明確負(fù)責(zé)指導(dǎo)、監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的部門和人員。原則上應(yīng)當(dāng)指定管理者代表負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理。
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*4.9.2
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（人員）請人應(yīng)當(dāng)配備專職的質(zhì)量管理人員，人員應(yīng)當(dāng)熟悉產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制、關(guān)鍵生產(chǎn)操作要求，能夠?qū)ι暾埲撕褪芡猩a(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進行評估、審核和監(jiān)督。受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)放行審核人等關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)熟悉受托生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制、關(guān)鍵生產(chǎn)操作要求。
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*4.9.3
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（委托協(xié)議）申請人應(yīng)當(dāng)與受托方簽訂委托協(xié)議，明確雙方權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任，協(xié)議至少應(yīng)當(dāng)包括受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)條件、技術(shù)文件的轉(zhuǎn)移、物料采購控制、生產(chǎn)工藝和過程控制、成品檢驗、產(chǎn)品放行控制、文件與記錄控制、變更控制、質(zhì)量管理體系審核等，確保受托生產(chǎn)企業(yè)按照法律法規(guī)、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、強制性標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品技術(shù)要求組織生產(chǎn)。
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委托生產(chǎn)
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4.9.4
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（現(xiàn)場審核）委托生產(chǎn)前，申請人應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系開展現(xiàn)場評估審核，審核內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括機構(gòu)和人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制能力等，確保受托生產(chǎn)企業(yè)具備與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系。
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*4.9.5
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（設(shè)計轉(zhuǎn)換）申請人應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)企業(yè)共同策劃并完成設(shè)計轉(zhuǎn)換活動，確保產(chǎn)品技術(shù)要求、生產(chǎn)工藝、原材料要求及說明書和標(biāo)簽等產(chǎn)品技術(shù)文件能有效轉(zhuǎn)移到受托生產(chǎn)企業(yè)。
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4.9.6
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（技術(shù)文件轉(zhuǎn)化和工藝驗證）受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合本企業(yè)的生產(chǎn)條件和質(zhì)量管理體系，將申請人的產(chǎn)品技術(shù)文件轉(zhuǎn)化為本企業(yè)的技術(shù)文件，確保產(chǎn)品技術(shù)要求的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)、操作方法與申請人移交的保持一致。應(yīng)當(dāng)進行試生產(chǎn)及工藝驗證工作，試生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)包括全部轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)過程及質(zhì)量控制過程。
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4.9.7
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（技術(shù)轉(zhuǎn)化風(fēng)險控制）申請人應(yīng)當(dāng)結(jié)合原生產(chǎn)工藝文件，對受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的生產(chǎn)工藝文件進行比對評估，確保因生產(chǎn)條件等質(zhì)量管理體系變化帶來的風(fēng)險已得到充分識別和控制。申請人應(yīng)當(dāng)參與受托生產(chǎn)企業(yè)開展的與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的驗證與確認(rèn)工作，并對相關(guān)的過程文件及報告進行審核。
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*4.9.8
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（注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)）申請人在受托生產(chǎn)企業(yè)開展注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)確保受托生產(chǎn)企業(yè)有與產(chǎn)品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和設(shè)備。申請人應(yīng)當(dāng)確保完成工藝驗證或者確認(rèn)等相關(guān)工作。
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4.9.9
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（物料采購）申請人應(yīng)當(dāng)明確委托生產(chǎn)產(chǎn)品物料的采購方式、采購?fù)緩?、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗要求，并按照醫(yī)療器械委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議要求實施采購。必要時，申請人與受托生產(chǎn)企業(yè)一起對物料供應(yīng)商進行篩選、審核、簽訂質(zhì)量協(xié)議、定期復(fù)評。
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委托生產(chǎn)
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4.9.10
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（生產(chǎn)過程管理）申請人應(yīng)當(dāng)會同受托生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品工藝流程、工藝參數(shù)、外協(xié)加工過程（如：輻照滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、陽極氧化、噴涂工藝等）、物料流轉(zhuǎn)、批號和標(biāo)識管理、生產(chǎn)記錄追溯性等生產(chǎn)過程明確監(jiān)控方式和標(biāo)準(zhǔn)，指定授權(quán)監(jiān)控的人員，并保留監(jiān)控記錄。
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4.9.11
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（文件管理）申請人和受托生產(chǎn)企業(yè)共同持有的文件至少應(yīng)當(dāng)包括：委托協(xié)議，受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的產(chǎn)品技術(shù)要求、原材料要求、生產(chǎn)工藝和檢驗規(guī)程、產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽以及產(chǎn)品放行程序等。
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*4.9.12
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（產(chǎn)品放行）申請人應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品放行審核和批準(zhǔn)程序，并確保雙方按照各自的職責(zé)放行注冊檢驗產(chǎn)品、臨床試驗產(chǎn)品和上市產(chǎn)品。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定生產(chǎn)放行審核程序，應(yīng)當(dāng)保證受托生產(chǎn)產(chǎn)品符合申請人的驗收標(biāo)準(zhǔn)并保留放行記錄。與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的所有記錄應(yīng)當(dāng)真實、準(zhǔn)確、完整并可追溯。
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4.9.13
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（定期審核）申請人應(yīng)當(dāng)定期對受托生產(chǎn)企業(yè)的受托生產(chǎn)管理情況和相關(guān)記錄進行審核，并保留審核記錄。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)保留受托生產(chǎn)相關(guān)的全部生產(chǎn)記錄，并可隨時提供給申請人備查。如果受托生產(chǎn)企業(yè)有相同產(chǎn)品在生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)產(chǎn)品有顯著區(qū)別的編號、批號及過程標(biāo)識管理方式，避免混淆。
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4.9.14
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（溝通機制）申請人應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)企業(yè)建立有效的溝通機制，任何設(shè)計變更、采購變更等均應(yīng)當(dāng)及時通知受托生產(chǎn)企業(yè)并監(jiān)督執(zhí)行。對受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系發(fā)生的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，申請人應(yīng)當(dāng)有措施確保受托生產(chǎn)企業(yè)能及時告知申請人并開展聯(lián)合評估。
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4.9.15
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（申請人責(zé)任）申請人應(yīng)當(dāng)對設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)、儲運和不良事件監(jiān)測情況進行全流程追溯、監(jiān)控，保持質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進，并落實對受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督。
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產(chǎn)品真實性
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*4.10.1
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（注冊檢驗產(chǎn)品）注冊檢驗產(chǎn)品，包括檢驗產(chǎn)品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號、檢驗時間、檢驗數(shù)量、檢驗依據(jù)、檢驗結(jié)論、關(guān)鍵原料和/或部件等信息、校準(zhǔn)物質(zhì)和/或質(zhì)控物質(zhì)、檢驗產(chǎn)品照片（含獨立軟件發(fā)布版本信息的照片）、標(biāo)簽等信息，應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)記錄相符并可追溯。
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*4.10.2
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（臨床試驗產(chǎn)品）臨床試驗產(chǎn)品，包括臨床試驗產(chǎn)品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號，應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)記錄相符并可追溯。
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*4.10.3
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（研制生產(chǎn)追溯要求）生產(chǎn)的產(chǎn)品批次及生產(chǎn)批號或者產(chǎn)品編號、規(guī)格型號/包裝規(guī)格、每批數(shù)量、注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品批號及數(shù)量、留樣產(chǎn)品批號及數(shù)量、現(xiàn)存產(chǎn)品生產(chǎn)批號或者產(chǎn)品編號及數(shù)量、主要原材料批號及數(shù)量等應(yīng)當(dāng)可追溯。
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*4.10.4
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（采購記錄）應(yīng)當(dāng)保留用于產(chǎn)品生產(chǎn)的原材料采購記錄，至少包括：原材料品名、型號規(guī)格、批號、材質(zhì)（牌號）、供應(yīng)商（生產(chǎn)商）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及進貨驗收、采購憑證、出入庫記錄及臺賬等。采購記錄的相關(guān)信息應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)記錄、注冊檢驗報告相應(yīng)內(nèi)容相一致。
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*4.10.5
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（生產(chǎn)和檢驗記錄）生產(chǎn)記錄、過程檢驗原始記錄、成品檢驗原始記錄等應(yīng)當(dāng)符合設(shè)計輸出文件要求。
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*4.10.6
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（留樣）如需留樣，應(yīng)當(dāng)留存留樣產(chǎn)品，并保留產(chǎn)品臺賬、留樣觀察記錄。
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