意料之中，醫(yī)藥重大政策周五見，為指導(dǎo)MAH有針對(duì)性地開展生物制品上市后藥學(xué)變更研究，加強(qiáng)生物制品全生命周期管理，確保變更后生物制品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，2021年6月25日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再放大招，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》相關(guān)規(guī)定和要求，CDE官網(wǎng)發(fā)布《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告，自發(fā)布之日（2021年6月25日）起施行，一石激起千層浪，對(duì)國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)具有深遠(yuǎn)的意義。

 

　　這是自16年前，即2005年的《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》【國(guó)食藥監(jiān)注[2005]493號(hào)】發(fā)布以來的首次重大修訂，生物制品上市后生產(chǎn)工藝變更的監(jiān)管將成生物制品行業(yè)洗牌新“殺器”，生物制品安全，關(guān)乎民生，本文梳理了《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》修訂過程中廣受社會(huì)各界關(guān)注的三個(gè)熱點(diǎn)。

 

　　一、已上市生物制品生產(chǎn)工藝變更管理痛點(diǎn)

 

　　已上市生物制品生產(chǎn)工藝變更難點(diǎn)是某些企業(yè)非法地要降低成本，監(jiān)管部門對(duì)工藝變更行為缺少可執(zhí)行的指導(dǎo)原則進(jìn)行控制，16年前頒布的《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》【國(guó)食藥監(jiān)注[2005]493號(hào)】分類過于籠統(tǒng)且缺少明確的分類原則，也沒有提供詳細(xì)的資料要求，可執(zhí)行性不夠，不能滿足現(xiàn)生物制品行業(yè)的變更管理需求。

 

　　如2018年長(zhǎng)生生物疫苗造假案，該企業(yè)生產(chǎn)藥品使用的離心機(jī)變更未按規(guī)定備案及將不同批次的原液進(jìn)行勾兌配制，再對(duì)勾兌合批后的原液重新編造生產(chǎn)批號(hào)等違法事實(shí)，暴露出部分企業(yè)存在對(duì)變更研究控制和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理的重視不夠、開展相關(guān)研究不充分等問題。

 

　　基于上述原因，CDE從全方位完善已上市生物制品生產(chǎn)工藝變更管理為出發(fā)點(diǎn)，舉一反三，堵塞漏洞，本著鼓勵(lì)MAH持續(xù)改進(jìn)工藝，提高和保障生物制品質(zhì)量的目標(biāo)，組織修訂了《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

 

　　二、《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》亮點(diǎn)搶先看

 

　　2.1適用范圍

 

 

　　2.2變更分類更科學(xué)

 

　　《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中對(duì)各變更事項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分級(jí)是在基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，按照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》相關(guān)規(guī)定和要求分為三類，分類的過程中參考了歐美等先進(jìn)醫(yī)藥機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則，《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》按藥學(xué)變更可能對(duì)生物制品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行變更分類。

 

　　依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度由高到低分為：重大變更、中等變更、微小變更。

 

　　對(duì)于重大變更需要通過系列的研究證明，該變更不對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響；對(duì)于中等變更需要通過相應(yīng)的研究證明，該變更不影響產(chǎn)品的安全性、有效性，并且不降低產(chǎn)品的質(zhì)量可控性。

 

　　需注意的是中等變更已經(jīng)取消征求意見稿中的中等變更A、中等變更B了，并且取消了三大類變更的定義，但2020年04月30日發(fā)布的《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）的定義可作為變更分類評(píng)估的參考依據(jù)之一。

 

 

　　三、已上市生物制品藥學(xué)變更申報(bào)資料如何與CTD申報(bào)相銜接？

 

　　已上市生物制品，當(dāng)發(fā)生藥學(xué)相關(guān)變更時(shí)，申辦者應(yīng)當(dāng)充分的評(píng)估變更對(duì)于受試者安全的影響，在變更前應(yīng)充分理解產(chǎn)品的性質(zhì)，評(píng)估變更的風(fēng)險(xiǎn)，充分了解法規(guī)要求，生物制品上市后藥學(xué)變更因生物制品自身特點(diǎn)不同，變更事項(xiàng)不同、變更程度不同，帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)有所差別。

 

　　筆者建議變更相關(guān)申報(bào)資料可按照《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》中相關(guān)模塊要求撰寫，為了便于申報(bào)，對(duì)各項(xiàng)常見生物制品藥學(xué)變更事項(xiàng)標(biāo)注了其所涉及的通用技術(shù)文件（CommonTechnicalDocument，CTD）章節(jié)，以與CTD申報(bào)相銜接。此次CDE發(fā)布《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》給出了原液和制劑變更分類，為了方便大家查閱。

 

　　筆者整理對(duì)照了2021年06月25日發(fā)布實(shí)施的《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》與2020年04月30日發(fā)布《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）變更對(duì)象的差別，主要差別有三點(diǎn)：

 

　?。ㄒ唬┰纤?原液（3.2.S）變更為（一）原液（3.2.S）、原液項(xiàng)下G、貯存條件和貯存期變更為G、貯藏條件和貯藏期、制劑項(xiàng)下G、容器密封系統(tǒng)變更為G、包裝系統(tǒng)，如下表：